BMJ雜志上發表的一項新研究，商業基因檢測公司廣泛使用的技術在鑒定非常罕見的變異體時“極其不可靠”，這意味著結果表明人們攜帶罕見的致病遺傳變異體通常是錯誤的。

《Use of SNP chips to detect rare pathogenic variants: retrospective, population based diagnostic evaluation.》

       Overall, genotyping using SNP chips performed well compared with sequencing; sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value were all above 99% for 108?574 common variants directly genotyped on the SNP chips and sequenced in the UK Biobank. However, the likelihood of a true positive result decreased dramatically with decreasing variant frequency; for variants that are very rare in the population, with a frequency below 0.001% in UK Biobank, the positive predictive value was very low and only 16% of 4757 heterozygous genotypes from the SNP chips were confirmed with sequencing data. Results were similar for SNP chip data from the Personal Genome Project, and 20/21 individuals analysed had at least one false positive rare pathogenic variant that had been incorrectly genotyped. For pathogenic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes, which are individually very rare, the overall performance metrics for the SNP chips versus sequencing in the UK Biobank were: sensitivity 34.6%, specificity 98.3%, positive predictive value 4.2%, and negative predictive value 99.9%. Rates of BRCA related cancers in UK Biobank participants with a positive SNP chip result were similar to those for age matched controls (odds ratio 1.31, 95% confidence interval 0.99 to 1.71) because the vast majority of variants were false positives, whereas sequence positive participants had a significantly increased risk

       當埃克塞特大學的研究人員聽說，婦女被誤認為BRCA1基因非常罕見的遺傳變異會大大增加患乳腺癌的風險后便計劃進行手術時，他們進行了一項大規模的研究。這項技術使用了來自英國生物庫近50,000名參與者的數據。

       研究小組發現，在大多數情況下，該技術無法準確地檢測到非常罕見的遺傳變異。

研究人員檢查了SNP芯片，該芯片通常測試整個基因組中成千上萬個特定位點的遺傳變化。盡管SNP芯片在識別可能會增加各種疾病（包括2型糖尿病）風險的常規遺傳變化方面表現出色，但遺傳學家早就知道它們在識別罕見變異方面的一致性較低。

       SNP技術：首先，用聚合酶鏈反應（PCR）擴增含單核苷酸多態性的基因組片段,然后用序列特異性引物進行單堿基擴增。然后將樣品分析物與芯片基體共結晶，在真空管中用瞬時納秒（10-9s）激光進行激發。SNP芯片被直接向消費者提供基因檢測的商業公司廣泛采用。研究人員將來自SNP芯片的數據與從更一致的下一代測序工具中獲得的數據進行了比較，共有49,908名英國生物銀行參與者以及另外21個人通過“個人基因組計劃”分享了他們的消費者基因測試結果。

       這項新研究推測，SNP芯片在鑒定常見遺傳變異方面表現出色。但是，較少的變化會導致結果可靠性降低。在十分罕見的變體中，每10萬人中有不到1個人發現了導致罕見遺傳病的特征，其中84％是UK Biobank參與者中的假陽性。

       在從商業客戶那里獲得的數據中，接受檢查的21個人中有20個人至少有一個假陽性罕見罕見病致病變異體，其基因型已被錯誤地定型。

       埃克塞特大學基因組醫學研究合著者兼講師Leigh Jackson博士說“SNP芯片產生的罕見遺傳變異的假陽性數量驚人地高。需要明確的是：使用SNP芯片檢測到的非常罕見的致病變異很可能是錯誤的，而不是正確的。盡管一些消費者基因組學公司在將重要結果發布給消費者之前會進行測序以驗證重要結果，但大多數消費者還下載了其“原始” SNP芯片數據以進行二次分析，并且這些原始數據仍然包含這些錯誤結果。我們的發現的含義非常簡單：SNP芯片在檢測非常罕見的遺傳變異方面表現不佳，除非經過驗證，否則其結果不得用于指導患者的醫療服務。”