大腦和身體相互作用的復(fù)雜方式能夠影響健康的多個方面，從情緒到免疫功能。器官是免疫系統(tǒng)獲得性免疫分支中啟動反應(yīng)所需活動的主要中樞，能夠處理一種針對特定致病因子的防御。脾臟作為淋巴系統(tǒng)的一部分，有助于免疫防御。

       脾臟的實質(zhì)分為白髓、紅髓和邊緣區(qū)三部分。白髓由密集的淋巴細胞構(gòu)成，是機體發(fā)生特異性免疫的主要場所。當(dāng)抗原侵入脾引起體液免疫應(yīng)答時，白髓內(nèi)淋巴小結(jié)會大量增多。紅髓主要由脾血竇和脾索組成，紅髓內(nèi)血流緩慢，使抗原與吞噬細胞的充分接觸成為可能，是免疫細胞發(fā)生吞噬作用的主要場所。邊緣區(qū)（MZ）位于紅髓和白髓的交界處，此區(qū)淋巴細胞較白髓稀疏，以B細胞為主，但有較多的巨噬細胞（Mφ），是脾內(nèi)捕獲抗原、識別抗原和誘發(fā)免疫應(yīng)答的重要部位。

       支配脾臟的神經(jīng)主要是腹腔交感神經(jīng)節(jié)后纖維，由脾門伴隨脾動脈進入脾臟，其中膽堿能神經(jīng)除與脈管系統(tǒng)伴隨分布外，脾組織實質(zhì)內(nèi)也有分布，而且分布于不同結(jié)構(gòu)的神經(jīng)纖維相互連接。脾交感神經(jīng)對脾臟免疫功能的影響主要表現(xiàn)為兩個方面：調(diào)節(jié)脾臟血液灌流量和脾免疫細胞功能。脾交感神經(jīng)電生理活動與內(nèi)毒素呈劑量依賴關(guān)系，內(nèi)毒素劑量越大，脾交感神經(jīng)電生理活動強度越高，潛伏期越短，脾臟血液灌流量越低，說明脾交感神經(jīng)對內(nèi)毒素的敏感性較高，能快速調(diào)節(jié)脾臟血流量，使之表現(xiàn)出相應(yīng)的免疫反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)全身發(fā)熱引起的脾臟交感神經(jīng)沖動釋放，會引起脾臟細胞因子相關(guān)基因表達的改變，其中以IL-1、IL-6最為明顯，但對免疫功能影響的具體作用還不清楚。脾臟的神經(jīng)纖維處于結(jié)構(gòu)不斷重塑、功能不斷改建之中，這與機體不斷接受刺激，免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同時不斷地感受刺激、協(xié)調(diào)功能、作出應(yīng)答和調(diào)節(jié)有關(guān)。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個新方向。

       脾神經(jīng)支配及其在T非依賴性反應(yīng)中對漿細胞形成的影響缺乏，CRH神經(jīng)元介導(dǎo)的漿細胞形成促進需要脾神經(jīng)，脾神經(jīng)活動能夠調(diào)節(jié)漿細胞的形成，從而調(diào)節(jié)獲得性免疫。

      手術(shù)去除小鼠脾神經(jīng)后，消除了植物神經(jīng)系統(tǒng)的輸入，并阻止了從大腦到脾的自上而下的控制。手術(shù)后，給動物注射抗原。產(chǎn)生靶向該抗原的抗體的漿細胞大量出現(xiàn)在未進行神經(jīng)切除的“假”手術(shù)的對照小鼠中。在失神經(jīng)的小鼠中沒有發(fā)生這種增加，表明脾神經(jīng)活性調(diào)節(jié)漿細胞的形成，從而調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫。

a – c，用于去神經(jīng)手術(shù)的照片。假手術(shù)（d）小鼠和失神經(jīng)（e）小鼠的整個脾臟橫截面， f，g，假手術(shù)（f）或去神經(jīng)（g）小鼠在手術(shù)后1周的整個脾臟部分的代表性圖像

       藥理學(xué)、遺傳學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經(jīng)的這個促進作用不可或缺。

      乙酰膽堿是植物神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵信號成分。B細胞表達一種稱為煙堿樣受體的乙酰膽堿受體，該受體的蛋白亞基，包括一個稱為Chrna9的蛋白。為了測試含Chrna9的煙堿樣受體在漿細胞形成中的作用，將可以產(chǎn)生免疫細胞的造血干細胞移植到經(jīng)過處理以去除自身造血干細胞的小鼠中。NP-KLH免疫后13天在小鼠中經(jīng)皮下注射乙酰膽堿氯化物或去甲腎上腺素酒石酸一水合物。從免疫后第8天到第12天，每天兩次按所示劑量服用。當(dāng)移植的干細胞來自缺乏基因編碼Chrna9基因的小鼠時，注射抗原后這些動物產(chǎn)生的漿細胞要少于接受抗原注射并移植具有完整基因的干細胞的動物。該結(jié)果表明B細胞表達乙酰膽堿受體對脾神經(jīng)的這個促進作用不可或缺。

通過分析基因片段的DNA序列，PCR基因分型結(jié)果，完成AChR缺陷型小鼠的產(chǎn)生和乙酰膽堿類似物對乙酰膽堿結(jié)合的檢測。

       小鼠脾臟神經(jīng)支配在T細胞依賴性而非T細胞非依賴性免疫反應(yīng)中特別損害漿細胞的形成。以這樣的方式脾神經(jīng)活性增強的漿細胞的生產(chǎn)，需要B細胞應(yīng)答性乙酰膽堿通過α9煙堿受體介導(dǎo)，和T細胞表達膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，可能是去甲腎上腺素能神經(jīng)和乙酰膽堿反應(yīng)B細胞之間的中繼。

      脾臟和大腦連接的神經(jīng)回路

      研究人員識別了兩個關(guān)鍵大腦區(qū)域（杏仁核和下丘腦室旁核），包含連接脾神經(jīng)的神經(jīng)元。這些區(qū)域是包含心理應(yīng)激（例如恐懼或威脅情況）反應(yīng)的主要中樞，在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生中有至關(guān)重要的作用。例如一條稱為下丘腦-垂體-腎上腺軸的通道。

將光纖植入大腦的PVN和CeA區(qū)。紅色，ChR2 +神經(jīng)元。電極植入脾神經(jīng)周圍

       行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答

       通過光遺傳學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會記錄到脾神經(jīng)的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接。通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細胞的過程。杏仁核（CeA）和室旁核（PVN）中表達促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的神經(jīng)元連接到脾神經(jīng)。這些神經(jīng)元的消融或藥理學(xué)抑制作用減少了漿細胞的形成，而這些神經(jīng)元的藥理學(xué)激活作用增加了免疫后的漿細胞豐度。

       盡管這些基于電路的實驗方法為大腦-脾軸的存在提供了關(guān)鍵證據(jù)，但研究人員也需要使用激活大腦“壓力中心”的適當(dāng)干預(yù)措施來測試他們的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核中的神經(jīng)元在一條途徑中起作用，導(dǎo)致腎上腺應(yīng)激反應(yīng)中分泌激素糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素有潛在的免疫抑制作用。腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素濃度可能取決于應(yīng)激的嚴重程度，為了避免可能的糖皮質(zhì)激素驅(qū)動的免疫抑制可能干擾抗體產(chǎn)生的分析，研究人員將小鼠置于升高的平臺上，這提供了一種只引起中度應(yīng)激的行為狀態(tài)。從而導(dǎo)致CeA和PVN CRH神經(jīng)元的激活并增加漿細胞的形成。在免疫的小鼠中，一種依賴于完整的脾神經(jīng)CeA和PVN中的CRH神經(jīng)元的方式誘導(dǎo)抗原特異性IgG抗體的增加。由此證明，這種抗體的產(chǎn)生依賴于他們所描述的大腦回路中促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生的神經(jīng)元。

       監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。

雖然高臺站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強免疫。作者測試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。

       在這項研究里鑒定、證明了一條對適應(yīng)性免疫具有增強功能的腦-脾神經(jīng)軸，通過確定特定的腦脾神經(jīng)聯(lián)系，該神經(jīng)聯(lián)系可以自主增強體液反應(yīng)并通過身體行為表現(xiàn)出免疫刺激作用，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能：垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強作用。揭示了大腦對適應(yīng)性免疫的控制，并提出了通過行為干預(yù)增強免疫能力的可能性。我們適度鍛煉以增強免疫力，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。反之過量運動后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強效果。

       未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌姟懊庖吡Α倍_選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。